兒童阿奇霉素吊快了要緊嗎;小孩吊阿奇霉素吊幾天
“醫(yī)學(xué)界”＆“哆啦問(wèn)藥”的聯(lián)合打造的藥物專欄——《藥事檔案》正式上線啦。
這個(gè)專欄匯聚了不同領(lǐng)域藥學(xué)專業(yè)人士的經(jīng)驗(yàn)與智慧，將從多角度講述藥物相關(guān)的知識(shí)。
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近日，一位12歲的男孩在使用5天的阿奇霉素后，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，很快引發(fā)多形性室性心律不整，搶救后不治死亡的推文被反復(fù)刷屏——
其實(shí)除了阿奇霉素，還有其他的抗生素也曾出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象。這與抗生素所致心律失常、延長(zhǎng)QT間期，進(jìn)而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP）有關(guān)，若搶救不及時(shí)，甚至可導(dǎo)致死亡！
那么什么是TdP？有哪些抗菌藥物也會(huì)引起這樣的副作用呢？下面就讓我們一一來(lái)介紹吧。
01 什么是TdP？
TdP是多形性室速的一個(gè)特殊類型，是一種比較嚴(yán)重的室性心律失常，發(fā)作時(shí)呈室性心動(dòng)過(guò)速的特征。尖端扭轉(zhuǎn)型室速這一名稱的由來(lái)與其發(fā)作時(shí)心電圖的表現(xiàn)有關(guān)，QRS波的振幅與波峰呈周期性改變，就像圍繞基線連續(xù)扭轉(zhuǎn)，多伴有QT間期延長(zhǎng)。
藥物引起的TdP是一種不常見(jiàn)，但可致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。可能引起TdP的藥物有很多，包括抗菌藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥和抗催吐藥等。
02 藥物引起TdP的危險(xiǎn)因素
藥物誘發(fā)的QT間期延長(zhǎng)存在許多可能導(dǎo)致TdP的危險(xiǎn)因素，如：低鉀血癥、低鎂血癥、心動(dòng)過(guò)緩、遺傳因素、性別（女性比男性更易發(fā)生）以及使用延長(zhǎng)QT間期的藥物等。此外，心衰也是誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素。
03 抗菌藥物誘發(fā)TdP的機(jī)制
抗菌藥物誘發(fā)TdP與多種因素有關(guān)，其中藥物阻斷延遲整流鉀電流（I）引起QT間期延長(zhǎng)是藥物致TdP的重要機(jī)制。抗菌藥物阻斷了心室肌細(xì)胞膜上快速激活的I，使得心肌復(fù)極時(shí)間及動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)為體表心電圖QT間期延長(zhǎng)。
04
藥物誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)分層2016年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）在Circulation上發(fā)布了有關(guān)可能引起或加重心衰的藥物的聲明 。文中將能導(dǎo)致TdP的藥物進(jìn)行了匯總，并按照TdP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類——
已知有TdP風(fēng)險(xiǎn)：藥物延長(zhǎng)QT間期，并明確增加TdP風(fēng)險(xiǎn)，即使按照推薦使用；
可能有TdP風(fēng)險(xiǎn)：藥物可引起QT間期延長(zhǎng)，但目前缺乏按照推薦用藥增加TdP風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)；
特定條件下有TdP風(fēng)險(xiǎn)：藥物只在特定條件下增加TdP風(fēng)險(xiǎn)（如過(guò)量，低鉀血癥，藥物相互作用）或造成促進(jìn)/誘發(fā)TdP的情況（如抑制QT延長(zhǎng)藥物的代謝，或造成電解質(zhì)紊亂而誘發(fā)TdP）；
先天性長(zhǎng)QT間期避免應(yīng)用的藥物：對(duì)于先天性長(zhǎng)QT間期的患者，這些藥物造成特殊TdP風(fēng)險(xiǎn)，包括以上3種藥物及其他本身不延長(zhǎng)QT間期的但因腎上腺素樣作用而具有特殊風(fēng)險(xiǎn)的藥物。
05 引起TdP的抗菌藥物
引起TdP的抗菌藥物不多，主要包括喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類等，如下：
1
氟喹諾酮類：
左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、加替沙星*、吉米沙星。
氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)及TdP已有不少報(bào)道，潛在的QT間期延長(zhǎng)被認(rèn)為是喹諾酮類藥物的典型不良反應(yīng)。隨著施貴寶公司的加替沙星撤市后，氟喹諾酮類藥物可致心臟毒性受到了更多的關(guān)注。
有學(xué)者將莫西沙星與左氧氟沙星致QT間期延長(zhǎng)做過(guò)比較研究，研究人群為高危的老齡社區(qū)獲得性肺炎患者，最后發(fā)現(xiàn)莫西沙星與左氧氟沙星相比，在致QT間期延長(zhǎng)上風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。目前的研究表明環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星相較于其他喹諾酮類，致心臟毒性較小。
*加替沙星2006年已撤市。
大環(huán)內(nèi)酯類：
阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物已明確報(bào)道具有QT間期延長(zhǎng)、導(dǎo)致TdP和心源性猝死等副作用。較早被發(fā)現(xiàn)了具有TdP的是紅霉素和克拉霉素，而阿奇霉素在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都被認(rèn)為是具有很小的心臟毒性，直到近年來(lái)，越來(lái)越多關(guān)于阿奇霉素致心律失常的案例被報(bào)道，才引起人們對(duì)于阿奇霉素致TdP的關(guān)注。
Milberg等研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，致心律失常能力依次為：
紅霉素＞克拉霉素＞阿奇霉素
2019年的一篇研究表明，在非ICU的社區(qū)獲得性肺炎患者中，與莫西沙星和左氧氟沙星相比，紅霉素有更高的心臟毒性。
3
β-內(nèi)酰胺類：
頭孢拉定、頭孢哌酮。
在可能引起或加重心衰的藥物的聲明中，沒(méi)有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的記錄，但是在國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)中，可見(jiàn)致QT間期延長(zhǎng)的少量的報(bào)道。
4
抗真菌類：
伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑、兩性霉素B。
咪唑類抗真菌藥致TdP時(shí)，常合并低鉀、應(yīng)用CYP3A4抑制劑、基礎(chǔ)QT間期延長(zhǎng)等其他危險(xiǎn)因素。
5
其他：
磷霉素、克林霉素、特拉萬(wàn)星、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、甲硝唑。
所有抗菌藥物按照TdP風(fēng)險(xiǎn)分層，如下表所示：
表1：危險(xiǎn)分層
總 結(jié)
以上列出的藥物雖然有致TdP的不良反應(yīng)，但是藥物誘發(fā)的TdP與多種因素有關(guān)，對(duì)于高危患者（如患者本身心電圖提示有QT間期較長(zhǎng)、腦卒中、電解質(zhì)紊亂）應(yīng)盡量減少聯(lián)合使用可延長(zhǎng)QT間期的藥物。
參考文獻(xiàn)：
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[4]Milberg, P., et al., Divergent Proarrhythmic Potential of Macrolide Antibiotics Despite Similar QT Prolongation: Fast Phase 3 Repolarization Prevents Early Afterdepolarizations and Torsade de Pointes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002. 303(1): p. 218-225.
[5]肖桂榮，吳逢波，唐堯.抗菌藥物誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)型室速16例及文獻(xiàn)分析. 華西醫(yī)學(xué)2011,26（11）
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
本文作者：陳默
責(zé)任編輯：董小雯
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