環(huán)酯紅霉素屬于哪類(lèi)抗生素-環(huán)酯紅霉素是抗生素嗎

作者： 陳泉峰 主任醫(yī)師 駐馬店市第六人民醫(yī)院內(nèi)科

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大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)基本結(jié)構(gòu)的一類(lèi)藥物，自1952年發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床以來(lái)，在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用，并且具有抗菌外作用。該類(lèi)藥物品種很多，那么它們各自有何特點(diǎn)，臨床如何選用？使用中常見(jiàn)問(wèn)題有哪些？筆者參考文獻(xiàn)對(duì)此類(lèi)藥物做一總結(jié)，希望對(duì)大家更好地掌握此類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用有所幫助。

1 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的藥理作用

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖蛋白體50s亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長(zhǎng)期抑制劑。

2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的特點(diǎn)

（1）抗菌譜窄，覆蓋需氧G+和G-菌、部分厭氧菌、不典型病原體；不同品種間存在交叉耐藥性。

（2）血藥濃度低，但在組織中，比如在前列腺濃度相對(duì)較高；細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體；藥物不易透過(guò)血腦屏障；堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng)，故尿路感染時(shí)要堿化尿液。

（3）毒性低微，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害；主要經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；口服給藥時(shí)不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。

3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物主要品種

按照大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和研發(fā)順序，臨床可分為3代。

第一代：主要包括紅霉素、琥乙紅霉素等。此外還有交沙霉素、乙酰螺旋霉素，這些種類(lèi)相對(duì)于紅霉素來(lái)說(shuō)，雖在耐藥方面有所改進(jìn)，但是肝毒性依然明顯，臨床使用容易引起中毒，目前使用較少。

第二代：此類(lèi)抗菌藥是目前臨床應(yīng)用最多的品種，主要有克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。這些藥物與紅霉素的作用特點(diǎn)相同，但是進(jìn)一步增強(qiáng)了抗菌活性，擴(kuò)大了抗菌譜，且口服容易吸收，對(duì)酸穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少。

第三代：此類(lèi)藥物是在紅霉素第3位碳上引入酮基，得到14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衍生物，成功去除了前兩代的誘導(dǎo)耐藥性，如常見(jiàn)的泰利霉素、喹紅霉素。主要用于治療耐紅霉素類(lèi)的肺炎鏈球菌引起的感染，耐藥性小。

4 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常用抗菌藥的特點(diǎn)

（1）紅霉素：廣泛應(yīng)用于呼吸道、皮膚、軟組織等感染，是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏患者的替代藥物，是治療軍團(tuán)菌肺炎的首選藥；由于其抗菌譜相對(duì)較窄，易產(chǎn)生耐藥性，生物利用度較低，應(yīng)用劑量較大，不良反應(yīng)多見(jiàn)，特別是胃腸道反應(yīng)比較重，限制了其在臨床的應(yīng)用。

（2）琥乙紅霉素：為紅霉素的琥珀酸乙酯，較紅霉素穩(wěn)定，口服后釋放出紅霉素。除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度為高，在腎、肺的濃度可高出血藥濃度數(shù)倍，膽汁中的濃度可達(dá)血藥濃度的10~40倍，能透過(guò)胎盤(pán)屏障，也能進(jìn)入乳汁。抗菌譜與抗菌作用與紅霉素相仿，肝毒性發(fā)生較其他紅霉素制劑為多見(jiàn)，服藥數(shù)日或1~2周后患者可出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、腹痛、皮疹、發(fā)熱等。有時(shí)可出現(xiàn)黃疸，停藥后可恢復(fù)。

（3）克拉霉素：吸收快速、完全，組織穿透性極好，有很高的細(xì)胞內(nèi)濃度。相對(duì)紅霉素而言，克拉霉素增強(qiáng)了抗菌活性，擴(kuò)大了抗菌譜，對(duì)金葡菌、鏈球菌的抗菌活性?xún)?yōu)于紅霉素。且其代謝產(chǎn)物14-羥克拉霉素與克拉霉素具有協(xié)同抗菌活性。口服易吸收，對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期延長(zhǎng)，不良反應(yīng)減少。克拉霉素對(duì)細(xì)胞內(nèi)嗜肺軍團(tuán)病菌有很強(qiáng)活性，對(duì)幽門(mén)螺旋菌有較好的抗菌活性；實(shí)驗(yàn)證明其在體外及體內(nèi)對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌、龜分枝桿菌、海魚(yú)分枝桿菌及麻風(fēng)桿菌也有抗菌活性。

（4）阿奇霉素：吸收完全，血清和組織半衰期長(zhǎng)（24～96 h），具有抗菌素后效應(yīng)。因結(jié)構(gòu)中有質(zhì)子化的叔氨基的存在，對(duì)組織有較高親合力，在白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞內(nèi)濃度較高（在包括肺、扁桃體、前列腺等），且組織中濃度比血中濃度高10～100倍。阿奇霉素不同于克拉霉素，對(duì)肝臟藥物代謝酶CYP無(wú)影響。抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌桿菌特別是流感嗜血桿菌及腸桿菌有更強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)沙眼衣原體、嗜肺軍團(tuán)病菌及鳥(niǎo)分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物(MAC)活性與克拉霉素相似，對(duì)沙門(mén)氏菌、志賀菌及大腸桿菌均有抗菌活性。

（5）羅紅霉素：有較強(qiáng)的滲透性，提高了藥物動(dòng)力學(xué)的特性。在血清及組織中能產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的高濃度，總血漿濃度高于其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。能夠穿透并能進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對(duì)治療衣原體、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。其抗菌譜與紅霉素相似，除可用于革蘭陽(yáng)性菌、部分革蘭陰性菌及厭氧菌引起的感染外，還可用于軍團(tuán)菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、解脲支原體引起的感染。胃腸道反應(yīng)比較少。

（6）泰利霉素：口服吸收良好，生物利用度約57%，吸收不受食物影響。具有廣譜抗菌活性，較低的選擇性耐藥性和與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的交叉耐藥性。由于其結(jié)構(gòu)上消除了誘導(dǎo)耐藥性，在目前社區(qū)獲得性呼吸道致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應(yīng)用開(kāi)辟了一個(gè)新的、重要的治療途徑。

5 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物臨床如何選用？

（1）社區(qū)獲得性肺炎：中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療指南中建議：對(duì)門(mén)診青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病者可單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物；對(duì)門(mén)診老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、或β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、或喹諾酮類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用。

阿奇霉素治療社區(qū)獲得性肺炎有效，短程（500 mg/d，治療3 d）治療的療效與克拉霉素（250 mg，2次/d，治療10 d）相同。值得注意的是，阿奇霉素血濃度較低，如果患者懷疑為肺炎鏈球菌肺炎，則臨床應(yīng)使用克拉霉素。

（2）鏈球菌性咽炎：對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏的患者，選擇紅霉素具有最佳成本效益比。若患者對(duì)紅霉素的不良反應(yīng)不耐受，可選用克拉霉素或阿奇霉素作為替代藥物。

（3）鼻竇炎：成年急性細(xì)菌性鼻竇炎通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及厭氧菌感染所致。有試驗(yàn)證實(shí)，克拉霉素、阿奇霉素治療急性鼻竇炎與阿莫西林療效相當(dāng)。

（4）急性中耳炎：中耳炎最常見(jiàn)的病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他摩拉克菌。近年來(lái)，這些細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶株的數(shù)量快速增加，從而促使臨床醫(yī)生使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物來(lái)替代阿莫西林。阿奇霉素及克拉霉素均可用來(lái)治療急性中耳炎。

（5）幽門(mén)螺桿菌感染：克拉霉素對(duì)幽門(mén)螺桿菌有很好的體外抗菌活性，但克拉霉素單用治療的細(xì)菌清除率較低。因此，臨床可選擇一種質(zhì)子泵抑制劑或膠體鉍劑加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑或替硝唑3種抗菌素中的任意2種組成三聯(lián)療法。在感染早期采取三聯(lián)療法清除幽門(mén)螺桿菌具有很好的成本效益，值得在臨床推薦。

（6）小兒支原體、衣原體肺炎：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物是治療肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌最有效的藥物，輕癥患者可以口服給藥，重癥患者則采取靜脈給藥。目前臨床一般每天靜脈滴注阿奇霉素10 mg/kg，療程7～10 d，待患者的臨床癥狀、體征改善后，再改用阿奇霉素口服治療，連用3 d。

（7）泌尿生殖系統(tǒng)感染：支原體是單純性和復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見(jiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染的主要病原菌之一。有研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比單用多西環(huán)素好。另有報(bào)道，以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，連用14 d可獲得理想治療效果。

（8）銅綠假單胞菌生物膜相關(guān)感染：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可抑制銅綠假單胞菌生物膜的主要成分多糖蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞銅綠假單胞菌生物膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)同抗菌作用。有研究表明，紅霉素、阿奇霉素可增強(qiáng)抗銅綠假單胞菌藥物對(duì)生物膜的滲透性，對(duì)抗銅綠假單胞菌藥物殺滅生物膜內(nèi)細(xì)菌有增效作用。

6 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)不良反應(yīng)

（1）胃腸道反應(yīng)：表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐。

（2）肝損害：以膽汁淤積為主，亦可發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害，但若肝功能異常為本病引起，比如軍團(tuán)菌感染，仍可以使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。

（3）耳毒性：以耳聾為主，聽(tīng)力下降，前庭功能受損，劑量高于4g時(shí)易發(fā)生，常于用藥1-2周時(shí)出現(xiàn)，老年腎功能不良者發(fā)生較多。

（4）血栓性靜脈炎：靜脈給藥常可見(jiàn)，注入肌肉或皮下會(huì)引起劇痛、局部硬結(jié)甚至壞死。

（5）心臟毒性：可見(jiàn)心電圖異常、QT間期延長(zhǎng)、惡性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，特別是和其他可能導(dǎo)致心臟QT間期延長(zhǎng)的藥物合用時(shí)，可能導(dǎo)致致命性心律失常。

（6）嬰兒肥厚性幽門(mén)狹窄：臨床研究表明在母乳喂養(yǎng)期間使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可能會(huì)增加?jì)雰悍屎裥杂拈T(mén)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。

（7）肌無(wú)力：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，均可導(dǎo)致肌無(wú)力癥狀的加劇，以至誘發(fā)危象的發(fā)生。

7與其他的藥物相互作用

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素本身是CYP3A4 的底物，在肝臟代謝后其產(chǎn)物與CYP3A4 中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物使酶失活，這種對(duì)酶的抑制作用稱(chēng)為自殺性抑制。導(dǎo)致CYP450酶的代謝活性降低,使得底物代謝變慢,血藥濃度上升,導(dǎo)致可使很多藥物清除率降低，常見(jiàn)的有茶堿類(lèi)、、卡馬西平、環(huán)孢素、阿司咪唑、西沙比利、華法林、他汀類(lèi)等，所以在與此類(lèi)作為P450酶代謝底物的藥物合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度及調(diào)整劑量以免增加藥物的副作用和不良反應(yīng)。其中要特別注意紅霉素和克拉霉素酶抑制作用最強(qiáng)，阿奇霉素相對(duì)較弱。

8 臨床使用中的特殊注意點(diǎn)

（1） 阿奇霉素注射給藥時(shí)臨床上為了減少靜脈炎、胃腸道反應(yīng)及避免急性肺水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生，主張高濃度高滴速，低濃度低滴速，先用適量注射用水充分溶解，配制成100mg/ml溶液，再加入250ml或500ml的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，最終配制成1-2mg/ml的靜脈滴注液，靜脈滴注時(shí)每500mg本藥?kù)o脈滴注時(shí)間不宜少于60分鐘，藥液濃度為1mg/ml時(shí)滴注時(shí)間應(yīng)為3小時(shí)，濃度為2mg/ml時(shí)滴注時(shí)間應(yīng)為1小時(shí)，滴注液濃度不得高于2mg/ml。

（2）妊娠期使用須知：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中紅霉素、阿奇霉素的屬于妊娠期B類(lèi)用；克拉霉素為C類(lèi)（可通過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示本藥對(duì)胚胎及胎仔有毒性作用），故妊娠期婦女禁用！

另外紅霉素有肝毒性，不宜長(zhǎng)期使用，而且有資料顯示長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加心血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)造成嬰兒的幽門(mén)狹窄。

（3）乳糖酸紅霉素粉針劑特別容易引起血栓性靜脈炎，使用時(shí)必須首先以注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過(guò)0.1％～0.5％，緩慢靜脈滴注。

9 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌外作用

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)除了廣譜的抗菌活性外，還具有不依賴(lài)于抗菌作用、非甾體活性的抗炎和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

（1）抗炎作用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可抑制炎性細(xì)胞及其細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，從而發(fā)揮抗炎作用。

（2）調(diào)節(jié)氣道分泌：氣道黏液高分泌是多種慢性氣道疾病的重要特征，可導(dǎo)致氣流受限、纖毛黏液轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低及反復(fù)的呼吸道感染。體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可以抑制黏液高分泌。

（3）免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)即使在MIC以下仍能干擾細(xì)菌蛋白合成，且對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的銅綠假單胞菌也同樣具有此活性，表明此類(lèi)藥物的抗微生物效應(yīng)并非依賴(lài)其直接的抗菌活性，而是與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，是一種間接效應(yīng)。

（4）激素節(jié)省效應(yīng)：許多藥物均具有激素節(jié)省效應(yīng)，能減少激素依賴(lài)或抵抗性哮喘激素的用量，減輕激素的不良反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素可通過(guò)抑制IL-17和TNFα，在激素不敏感性過(guò)敏性氣道疾病中發(fā)揮抗炎作用。

（5）抗病毒效應(yīng)：上呼吸道病毒感染是誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的重要原因，其中約60%由鼻病毒引起。細(xì)胞間黏附分子-1是氣道上皮細(xì)胞的鼻病毒受體，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子-1上調(diào)而發(fā)揮抗病毒作用。此外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)還能抑制病毒感染觸發(fā)的促炎細(xì)胞因子的生成。

（6）胃動(dòng)力作用：研究表明：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素可以激動(dòng)胃動(dòng)素受體，誘發(fā)大幅度的胃推進(jìn)型收縮，從而加速胃排空具有促胃腸動(dòng)力作用。

基于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的上述抗菌外作用，本類(lèi)藥物可試用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPR）、慢性鼻-鼻竇炎(CRS)、支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、慢阻肺（COPD）及隱源性機(jī)化性肺炎、呼吸道病毒感染疾病及胃動(dòng)力障礙性疾病如胃輕癱等，特別是上述疾病合并敏感菌感染時(shí)更適合。

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