莫西沙星起疹子必須停藥嗎;輸液莫西沙星手臂發(fā)紅發(fā)癢
在臨床中經(jīng)常遇到莫西沙星治療社區(qū)獲得性肺炎，療效怎么樣？怎么去認(rèn)識(shí)？
最近有同行提問：「莫西沙星單藥治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是否合理？」
先簡(jiǎn)單介紹一下莫西沙星（moxifloxacin）。莫西沙星屬于第四代喹諾酮類，對(duì)肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌有很好的活性，兼有抗厭氧菌活性，因抗菌譜廣、口服吸收佳、總體耐受較好，臨床上廣受歡迎。
2017 版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》要求使用莫西沙星僅限于其他抗菌藥無效的急性竇炎、下呼吸道感染、CAP 及復(fù)雜性腹腔感染。
備受業(yè)界關(guān)注的 2019 版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》于今年 8 月發(fā)布，要求使用莫西沙星注射劑需有明確藥敏試驗(yàn)證據(jù)，使用限制更加嚴(yán)格。
本文擬結(jié)合文獻(xiàn)，分別談一談在治療 CAP 時(shí)莫西沙星好（Good）、不好（Bad）和丑陋（Ugly）的一面，使大家對(duì)這種臨床常用藥能夠有更全面的認(rèn)識(shí)。
部分喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星）因?qū)粑莱Ｒ姴≡w肺鏈、肺炎支原體、衣原體有良好活性，能夠較好滿足 CAP 抗感染治療的需要，統(tǒng)稱為呼吸喹諾酮類。
CAP 初始治療通常為經(jīng)驗(yàn)性，應(yīng)覆蓋最常見的病原體，而 CAP 最常見的病原菌是肺炎鏈球菌與肺炎支原體 (圖 1)。
國(guó)內(nèi)外很多指南推薦β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類（主要是阿奇霉素）覆蓋肺鏈與肺炎支原體。
美國(guó)霍普金斯院內(nèi)抗生素指南 2015-2016：
● 住院非 ICU 患者：
（a）氨芐西林/舒巴坦 1.5 g IV Q6 H + 阿奇霉素 500 mg IV/PO QD；
（b）頭孢曲松 1 g IV QD + 阿奇霉素 500 mg IV/PO QD；
（c）莫西沙星 400 mg IV/PO QD。
● ICU 患者：
（a）頭孢曲松 1 g IV QD + 阿奇霉素 500 mg IV/PO QD；
（b）哌拉西林/他唑巴坦 4.5 g IV Q6 H +阿奇霉素 500 mg IV QD；
（c）青霉素嚴(yán)重過敏：莫西沙星 400 mg IV/ QD + 氨曲南 2 g IV Q8 H。
中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 版）：
● 門診輕癥 CAP 患者盡量使用生物利用度好的口服抗感染藥物治療。我國(guó)肺炎鏈球菌及肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，呼吸喹諾酮類可用于藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏/不耐受的替代治療（II B）。
● 對(duì)于需要住院住院的 CAP 患者，推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素/大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類（II B）。但與聯(lián)合用藥相比，呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少，且不要皮試。
但目前國(guó)內(nèi)阿奇霉素對(duì)肺炎支原體的耐藥率非常高（圖 2），肺炎支原體肺炎 2016 年中國(guó)指南已經(jīng)首選四環(huán)素類與氟喹諾酮類，阿奇霉素列入次選方案。
查閱 CHINET 2018，與莫西沙星相比左氧氟沙星對(duì)肺鏈的耐藥率則相對(duì)較高。銅綠假單胞菌 CAP 臨床上較為少見，一般見于原有慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者，而且銅綠假單胞菌自然環(huán)境中無處不在，應(yīng)盡量避免不必要的覆蓋，以免增加選擇性壓力導(dǎo)致耐藥。
莫西沙星對(duì)銅綠效果較弱而無此顧慮，而左氧氟沙星屬于抗銅綠假胞菌抗生素類，CAP 初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染應(yīng)盡量減少使用。
莫西沙星為濃度依賴型抗生素，400 mg 每日一次，簡(jiǎn)單方便，患者依從性好。片劑口服生物利用度達(dá) 95%，門診輕癥患者及臨床改善后的非危重住院患者可選擇口服，使用口服片劑完全可以替代靜脈輸液，這樣即簡(jiǎn)單方便又節(jié)約費(fèi)用與醫(yī)療資源。
根據(jù)抗菌譜，用了莫西沙星就沒有必要聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類。單藥莫西沙星可以很好的覆蓋肺鏈與肺炎支原體，高效、簡(jiǎn)便、依從性好，是 CAP 初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療非常不錯(cuò)的選擇，這就是莫西沙星「好的一面」。
喹諾酮類也屬于抗結(jié)核藥，目前歸于二線抗結(jié)核藥（WHO 分類屬于第 3 組），主要用于復(fù)治及耐藥結(jié)核病的治療。若初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染使用喹諾酮，部分肺結(jié)核患者體溫咳嗽癥狀也可一時(shí)好轉(zhuǎn)從而延誤診斷。延誤診斷不但延長(zhǎng)病程、增加醫(yī)療費(fèi)用、加重病情，還可能增加結(jié)核菌傳播。
目前有觀點(diǎn)認(rèn)為沒有排除結(jié)核的 CAP 需謹(jǐn)慎使用喹諾酮類，CAP 經(jīng)驗(yàn)性使用喹諾酮可延誤 TB 診斷并更高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為耐喹諾酮結(jié)核菌。2011 年有系統(tǒng)回顧與 meta 分析發(fā)現(xiàn) CAP 喹諾酮使用組平均延遲 TB 診斷 19.03 天，比非喹諾酮使用組診斷天數(shù)明顯更長(zhǎng)。喹諾酮組發(fā)展為喹諾酮耐藥結(jié)核菌株的合并比值比（the pooled odds ratio）是 2.70。
我國(guó)屬于結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，對(duì)于懷疑或者不能排除肺結(jié)核的 CAP 患者，初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療使用喹諾酮類可延誤 TB 診斷，更高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為喹諾酮耐藥 TB，對(duì)于此類患者還是應(yīng)盡量減少喹諾酮暴露，建議選用其它可替代抗菌素，如四環(huán)素類中的多西環(huán)素、米諾環(huán)素。
所以喹諾酮類應(yīng)該有選擇地使用，減少不必要的暴露，避免出現(xiàn)「壞的一面」。
莫西沙星的副作用比較突出，說明書上有黑框警告 (black box warning)：
中文就是：警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肌腱炎、肌腱斷裂、外周神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)與重癥肌無力加重
氟喹諾酮類包括莫西沙星可伴有失能與潛在不可逆的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括：
（a）肌腱炎、肌腱斷裂
（b）外周神經(jīng)病變
（c）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
如患者出現(xiàn)以上不良反應(yīng)立即停用并避免再次使用。
氟喹諾酮類，包括莫西沙星可加重重癥肌無力的癥狀。重癥肌無力患者應(yīng)避免使用莫西沙星。
因氟喹諾酮類包括莫西沙星存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，以下疾病僅在無其它選擇時(shí)使用：
（a）急性細(xì)菌性鼻竇炎
（b）慢性支氣管炎急性加重
近年主要修改內(nèi)容
警告與預(yù)防措施，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（5.4 章節(jié)）2018 年 10 月
警告與預(yù)防措施，主動(dòng)脈瘤撕裂（5.9 章節(jié)）2019 年 5 月
警告與預(yù)防措施，血糖紊亂（5.12 章節(jié)）2018 年 10 月
喹諾酮類不良反應(yīng)較多且較為嚴(yán)重，所以開具處方之前要充分評(píng)估，腦卒中、癲癇、重癥肌無力、QT 延長(zhǎng)等患者應(yīng)避免使用。用藥期間須嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)疑似不良反應(yīng)則應(yīng)及時(shí)停藥，防止出現(xiàn)莫西沙星「丑陋的一面」。
小結(jié)：1. 選擇性的 CAP 莫西沙星單藥抗感染治療是合理的，可以覆蓋 CAP 最常見的致病菌；
2. 莫西沙星治療 CAP 高效、簡(jiǎn)單方便、依從性好；
3. 喹諾酮類的嚴(yán)重不良反應(yīng)值得重視，原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟病等患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；
4. 濫用喹諾酮可延誤肺結(jié)核診斷，增加進(jìn)展為耐藥結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)。
總之，任何一種治療任何一種藥物都是雙刃劍，使用之前要充分評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊。
CAP 抗感染治療的終極目標(biāo)是安全有效地治愈 CAP，減少死亡率。CAP 初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染要符合「3D 原則」：合適的藥物（Drug）, 合適的劑量（Dosage）與合適的療程（Duration）。
